Die meisten der geschätzt bis zu 80.000 Herero in Deutsch-Südwestafrika litten stark unter den kolonialen Verhältnissen mit ausgrenzender Rassenpolitik und Unterdrückungsmaßnahmen. Zudem nahmen die Konflikte mit der wachsenden Anzahl deutscher Siedler um fruchtbares Land zu. Erzwungene Landräumungen und Enteignungen grenzten den für die traditionellen Viehzüchter existenziell notwendigen Lebensraum mit Weideflächen und Wasserstellen immer stärker ein. Soziale Spannungen verschärften sich dramatisch mit dem Ausbruch der Rinderpest 1896/97 sowie den einhergehenden Hungersnöten und der Verarmung der Herero. Auseinandersetzungen über Grenzziehungen der für Hererostämme vorgesehenen Reservate Okahandja und Waterberg eskalierten 1904 zu einem blutigen Krieg.
Die Angriffe der Herero unter der Führung von Samuel Maharero (1856-1923) überraschten die deutsche Kolonialmacht. Am 12. Januar 1904 überfielen bewaffnete Herero-Kämpfer im nördlichen und zentralen Teil der Kolonie Farmen und Ortschaften von Siedlern und ermordeten über 120 Menschen. Herero unterbrachen an mehreren Stellen Eisenbahnlinien, zerstörten Brücken und belagerten Windhoek, Okahandja und Omaruru, die jedoch bis Anfang Februar 1904 von der deutschen "Schutztruppe" entsetzt wurden. Den etwa 8.000, zu einem großen Teil mit modernen Gewehren bewaffneten und in Kampfverbänden geführten Herero-Soldaten waren die kaum 2.000 Mann starken "Schutztruppen"-Soldaten und Reservisten deutlich unterlegen. Bis Sommer 1904 mussten sie teils empfindliche Niederlagen und hohe Verluste hinnehmen. Unterstützt wurde die "Schutztruppe" ab Februar 1904 von einem deutschen Marineexpeditionskorps. Insgesamt schiffte das durch den Kolonialkrieg aufgeschreckte Deutsche Reich rund 14.000 Soldaten nach Südwestafrika ein, von denen rund zehn Prozent durch Kämpfe, vor allem aber durch Krankheiten ihr Leben verloren.
Die Entscheidung im Krieg fiel am 11. August 1904 am Waterberg. Dort hatten deutsche Truppen unter dem Kommando von Generalleutnant Lothar von Trotha Herero weitgehend eingekreist. Die Konfrontation mit den Herero war von Trotha als Vernichtungsschlacht konzipiert, und als solche wurde sie geführt. Der Großteil der Herero, zumeist Frauen und Kinder, flüchtete noch während der Kämpfe bei Hamakari am Waterberg in die unmittelbar angrenzende Omaheke-Wüste. Viele der Flüchtenden wurden erschossen, lebensnotwendige Wasserstellen und Fluchtwege aus der Wüste durch die "Schutztruppen" besetzt. Tausende Herero fanden in der Wüste den von deutscher Seite gezielt herbeigeführten Tod durch Verdursten, Verhungern oder Entkräftung.
Am 2. Oktober 1904 forderte Trotha von seinen Offizieren die rücksichtslose Fortführung des Kriegs gegen die Herero und kündigte in einer Proklamation die Ermordung jedes Herero an, der innerhalb der Grenzen Deutsch-Südwestafrikas angetroffen werde. Erst Vermittlungsbemühungen deutscher Missionare und entschiedene Interventionen aus Berlin gegen die Kriegsführung beendeten den Vernichtungsfeldzug im Dezember 1904. Gefangene Herero internierten die Deutschen in Konzentrationslager - eine Bezeichnung, die Reichskanzler Bernhard Fürst von Bülow erstmals am 11. Dezember 1904 offiziell verwendete. Tausende Herero wurden in den Lagern Opfer von Zwangsarbeit und verheerenden Haftbedingungen. Bei der heute mehrheitlich als Völkermord bewerteten Niederschlagung des Aufstandes starben von Kriegsbeginn 1904 bis zur offiziellen Aufhebung des Kriegszustands am 31. März 1907 zwischen geschätztem einen und zwei Drittel der Herero-Bevölkerung. Im Sommer 2016 erklärte die deutsche Bundesregierung, der Begriff Völkermord spiegele ihre Position wider. Bereits ein Jahr zuvor hatte das Auswärtige Amt formuliert: "Der Vernichtungskrieg in Namibia von 1904 bis 1908 war ein Kriegsverbrechen und Völkermord."
