Durch die Lehren Luthers, an deren Verbreitung der frühe Buchdruck Anteil hatte, kam es im 16. Jahrhundert zur Reformation der Kirche, die grundlegende religiöse und politische Wandlungen im Reich zur Folge hatte. Die politischen Kräfte im Reich spalteten sich in Anhänger und Gegner der Reformation. Der Augsburger Religionsfrieden von 1555 brachte dann aber für Jahrzehnte Ruhe und beförderte vielerorts die städtische Kultur.
Um 1600 verschärften sich die konfessionellen Gegensätze und politischen Konflikte und mündeten in den Dreißigjährigen Krieg 1618-1648. Das Reich war Schauplatz dieses Krieges, dessen grausame Ereignisse durch Grafiken und Berichte, aber auch Rüstungen und Waffen aus den historischen Beständen des Zeughauses dokumentiert werden. Weitere europäische Mächte nahmen an den Kämpfen teil. Die machtpolitischen Interessen drängten die religiösen Hintergründe zurück. Erst der Westfälische Friede von 1648 schuf eine neue europäische Ordnung, die über ein halbes Jahrhundert Frieden brachte.
