Nach Beginn des Ersten Weltkrieges erfasste die allgemeine Kriegseuphorie auch die Universitäten: 93 Wissenschaftler, unter ihnen Max Planck, Adolf von Harnack und Fritz Haber, unterzeichneten den Aufruf „An die Kulturwelt“ vom 4. Oktober 1914. Sie gehörten damit zur Mehrheit der kriegsbefürwortenden Wissenschaftler, der nur eine kleine Minderheit von Pazifisten wie Albert Einstein oder der Mediziner Georg Nicolai (1874-1964) gegenüber stand. Viele Wissenschaftler stellten sich aus patriotischer Überzeugung dem Militär zur Verfügung. Eine wichtige Rolle während des Krieges nahm hierbei die Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft ein, insbesondere das Physikalisch-Chemische Institut. Die Universitäten selbst konnten nur mit Mühe ihren Forschungsbetrieb aufrechterhalten, da viele Studenten und Dozenten in den Krieg gezogen waren und das Militär wissenschaftliches Personal abschöpfte.
Mit Kriegsbeginn im August 1914 trat fast die Hälfte der Studenten in die Armee ein, wodurch die Lehre vorzeitig eingestellt werden musste. Ein breiter gesellschaftlicher Konsens bestand jedoch dahingehend, dass die Lehre im Krieg fortgesetzt werden müsse, da die Öffentlichkeit die wirtschaftliche Existenz und Führungsrolle Deutschlands gefährdet sah und die Universitäten für den internationalen Konkurrenzkampf in der Nachkriegszeit rüsten wollten. Die Zahl der Studentinnen verdoppelte sich während des Krieges und stellte fast ein Drittel der Studierenden. Frauen wurden als bezahlte und unbezahlte Kräfte ersatzweise an Universitäten beschäftigt, nach Kriegsende entließ man sie jedoch aus ihren Stellen, wenn sie einen Kollegen vertreten hatten. Aufgrund der patriotisch-nationalistischen Stimmung kam es verstärkt zur Benachteiligung und Anfeindungen von nichtdeutschen, jüdischen oder pazifistischen Universitätsangehörigen.
Während es an den Universitäten – bedingt durch den Abzug von Mitarbeitern, Materialmangel und Inflation – zu einer Verminderung der Forschungsleistung kam, wurden die maßgeblichen wissenschaftstechnischen Fortschritte ausnahmslos an außeruniversitären Einrichtungen wie der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft erzielt. Obwohl die Selbstmobilisierung der Wissenschaftler an den Universitäten so weit verbreitet war, dass es keines Anstoßes von außen bedurfte, sich für die Rüstungsforschung einzusetzen, zeigten militärische Behörden an ziviler Forschung häufig kein Interesse.
Die Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft erhielt zunächst keine Weisungen über die Aufnahme kriegswichtiger Aufgaben, da das Militär noch mit einem kurzen Krieg rechnete. Mit dem Ziel, ihre Forschung in den Dienst des Militärs zu stellen, wiesen Wissenschaftler staatliche Ämter und Militärbehörden auf die Bedeutung der Forschung für die Kriegsführung hin. Insbesondere Fritz Haber als Direktor des Instituts für Physikalische Chemie und Elektrochemie stellte sich früh der Heeresverwaltung zur Verfügung. Im Auftrag der Kriegsrohstoffabteilung wurde Haber mit der großtechnischen Realisierung der Ammoniaksynthese betraut, da sich durch die britische Seeblockade unmittelbar nach Kriegsbeginn eine Munitionskrise abzeichnete. Sie verhinderte den Import des für Sprengstoff benötigten Rohstoffes Chili-Salpeter. Durch die Vermittlung von Haber wurde mit dem Aufbau großer Salpeterfabriken bei der BASF in Ludwigshafen begonnen.
Haber, der für das preußische Kriegsministerium Gaskampfstoffe entwickelte, arbeitete für selbiges auch innerhalb seines Institutes. Dieses wurde ab 1916 ganz unter militärische Leitung gestellt, finanziert und nach militärischen Vorschriften umorganisiert. Als „Königlich Preußisches Kaiser-Wilhelm-Institut“ übernahm es die Erforschung der naturwissenschaftlichen Grundlagen des Gaskampfes und des Gasschutzes, die Herstellung von Gasmunition sowie die Überwachung der Fabrikation. Bereits ein Jahr nach Kriegsbeginn bestand das Institut aus 1.500 Mitarbeitern, darunter 150 Wissenschaftler. Sie erprobten und entwickelten neue Kampfstoffe, Gasmasken und Filtereinsätze. Im Verlauf der folgenden Kriegsjahre übernahmen auch weitere Institute der Kaiser Wilhelm-Gesellschaft militärische Aufträge. Das Kaiser-Wilhelm-Institut für Chemie entwickelte für die Besatzung von Luftschiffen bessere Warngeräte gegen ausströmende brennbare Gase und suchte nach Ersatzstoffen für Harze und Gummi. Das Kaiser-Wilhelm-Institut für experimentelle Therapie forschte nach Seren gegen Parathyphus, Fleckfieber, Ruhr und Gasbrand. Gleichzeitig beteiligten sich die Wissenschaftler auch an der Entwicklung eines Impfserums zur Syphilisprophylaxe, da es aufgrund von Prostitution in besetzten Gebieten zu einem verstärkten Auftreten von Geschlechtskrankheiten gekommen war. Die Chemische Abteilung arbeitete an der Suche nach Ersatzstoffen für Seife und das knapp gewordene Glycerin. Das Kaiser-Wilhelm-Institut für Arbeitsphysiologie konzentrierte sich ab 1916 auf Fragen der Kriegsernährung, insbesondere die bessere Verwertung von Lebens-und Futtermitteln. Im Institut für Kohlenforschung suchten Wissenschaftler nach Wegen zur synthetischen Herstellung von Treibstoff.
Die Aerodynamische Versuchsanstalt in Göttingen unter der Leitung von Ludwig Prandtl (1875-1953) wurde erst zu Kriegsende in die Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft eingegliedert. Bereits 1915 hatte Prandtl Forschungsaufträge der Heeres-und Marineverwaltung übernommen. Er untersuchte dort die von ihm entwickelte Tragflügeltheorie im eigens konzipierten Windkanal. Im Ersten Weltkrieg wurden sowohl die Göttinger Versuchsanstalt als auch die Deutsche Versuchsanstalt für Luftfahrt in Berlin Adlershorst (DVL) fast vollständig in den Dienst der Luftkriegsführung gestellt und von Heer und Marine finanziert.
Weil vor dem Ersten Weltkrieg von Seiten des Militärs keine festgelegte Koordination zur Zusammenarbeit mit wissenschaftlichen Instituten oder Universitäten bestand, blieb der Kriegseinsatz der Kaiser-Wilhelm-Institute dem Zufall oder der Initiative der Institutsdirektoren überlassen. Aus diesem Grund wurde 1917 die Kaiser-Wilhelm-Stiftung für kriegstechnische Wissenschaft (KWKW) gegründet, welche auf die Gemeinschaftsinitiative der chemischen Industrie, des Gründungsmitglieds der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft Friedrich Schmidt-Ott (1860-1956) und Fritz Haber zurückging.
Während die für den Krieg tätigen Chemiker vorwiegend in der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft und der Industrie arbeiteten, wurde die physikalische Forschung fast ausschließlich an Universitäten betrieben. Es blieb der Eigeninitiative der Wissenschaftler überlassen, die militärische Führung vom Nutzen ihrer Forschung zu überzeugen, sie stießen dabei aber zumeist auf wenig Resonanz. Ausnahmen stellten Richard Courant (1888-1972) und Wilhelm Wien (1864-1928) dar. Angesichts der Zerstörung von Telefonleitungen und unzureichender Möglichkeiten zur Verständigung mit Lichtsignalen begann sich Courant mit der Erdtelegraphie zu beschäftigen. Er konstruierte einen Erdtelegraphenapparat, der Signale über eine Distanz von 2 Kilometern senden konnte und ab 1917 an der Front eingesetzt wurde. Wien konstruierte zusammen mit Max von Laue am Physikalischen Institut der Universität Würzburg Ionenröhren für die Ferntelegraphie der Marine.
Angesichts der bis dahin unvorstellbaren Opferzahlen kam es insbesondere in der Medizin zu weitreichenden Neuerungen. Durch den Fronteinsatz der Ärzte nahm die Forschungstätigkeit an den Universitäten jedoch ab.