Im Juli 1942 beauftragte Heinrich Himmler den Lubliner SS- und Polizeiführer Odilo Globocnik (1904-1945) mit der "Aktion Reinhardt", der systematischen Ermordung aller Juden, die in den fünf Distrikten des Generalgouvernements Warschau, Lublin, Radom, Krakau und Lvov lebten.
Nachdem Pläne für eine Deportation der europäischen Juden nach Madagaskar aufgegeben worden waren, beschloss die NS-Führung im Verlauf des Jahres 1941 die Ermordung aller in ihrem Machtbereich lebenden Juden. Da die mit Beginn des Kriegs gegen die Sowjetunion stattfindenden Massenerschießungen von Juden durch Einsatzgruppen nicht die gewünschte "Effektivität" erbrachten und wegen der psychischen Belastung der Täter, wurden in ersten Verhandlungen zwischen Himmler und Globocnik im Oktober 1941 hinsichtlich der Ermordung der polnischen Juden "radikale Maßnahmen" gefordert. Daher wurde im November 1941 mit dem Bau der Vernichtungslager Belzec, Sobibor und Treblinka begonnen. Sie befanden sich abgeschieden an der östlichen Grenze des Generalgouvernements, aber bewusst in der Nähe von Eisenbahnlinien. Im März 1942 begannen dort die ersten Ermordungen an polnischen Juden aus den Ghettos.
In der "Aktion Reinhardt" wurden bis Oktober 1943 über 1,3 Millionen Juden ermordet, die überwiegende Mehrheit durch Motorabgase, viele starben bereits während der Deportation oder wurden bei der Ankunft erschossen. Damit kam etwa jedes vierte Opfer des NS-Völkermords im Rahmen der "Aktion Reinhardt" ums Leben. Zu den Opfern in den Lagern zählen auch Roma und nicht-jüdische Polen. Die genauen Zahlen sind nicht bekannt.
Nach dem Befehl Himmlers zur "Aktion Reinhardt" rollten unter dem Vorwand ihrer Aussiedlung täglich Transporte mit Juden aus den Ghettos in die Vernichtungslager. Jeden Tag wurden 1.200 bis 4.000 Menschen allein in Treblinka ermordet. Obwohl es aufgrund mangelnder Kapazität fortlaufend Schwierigkeiten bei der Organisation und Durchführung der "Aktion Reinhardt" gab, lebten zur Jahreswende 1942/43 von den ursprünglich zwei Millionen polnischen Juden im Generalgouvernement nur noch 30.000 Menschen, die meisten von ihnen als Zwangsarbeiter in den Ghettos.
Im Frühjahr 1943 begann die befohlene Auflösung der letzten Ghettos und die Deportation ihrer Bewohner vor allem nach Treblinka. Dort gelang im August 1943 einigen Häftlingen die Flucht, anschließend wurden alle übrigen Insassen liquidiert. Im Oktober 1943 kam es in Sobibor zu einem Häftlingsaufstand, nachdem durchgesickert war, dass das Lager geschlossen und alle Häftlinge ermordet werden sollten. Auch hier wurden anschließend alle Insassen umgebracht. Aus Furcht vor weiteren Häftlingsaufständen befahl Himmler die Erschießung sämtlicher Juden in den Lagern Majdanek, Poniatowa und Trawniki im Distrikt Lublin. Innerhalb weniger Tage wurden im November 1943 im Rahmen der "Aktion Erntefest" rund 43.000 Juden ermordet.
Nachdem die "Aktion Reinhardt" in den Vernichtungslagern Belzec, wo die Ermordungen bereits im November 1942 aufgehört hatten, Treblinka und Sobibor beendet war, wurden die Anlagen abgerissen, Leichen verbrannt, der Boden umgepflügt und die Gelände in landwirtschaftliche Nutzflächen umgewandelt. Auschwitz wurde nun zum Zentrum der "Endlösung".