Am ersten Tag der deutschen Westoffensive griffen Verbände der deutschen Heeresgruppe A das neutrale Luxemburg an, um in einem Vorstoß durch die Ardennen zur Maas nach Frankreich vorrücken zu können. Da Luxemburg über keinerlei Verteidigungsanlagen verfügte, stießen der deutsche Vormarsch und die Besetzung des Lands auf nur geringen Widerstand. Zwar wurden ca. 60 Straßensperren angelegt, die insgesamt 1.300 nur leicht bewaffneten Ordnungskräfte Luxemburgs hatten jedoch Befehl, sich den Angreifern nicht entgegenzustellen. Die amtierende Großherzogin Charlotte (1896-1985) bildete nach ihrer Flucht aus Luxemburg in London eine Exilregierung.
Ende Juli 1940 übernahm Gustav Simon (1900-1945) als Gauleiter des angrenzenden deutschen Gaus Koblenz-Trier die Zivilverwaltung in Luxemburg. Damit wurde das Land von Deutschland faktisch annektiert, wenn auch nicht staatsrechtlich in das Reich inkorporiert. In Luxemburg betrieb Simon eine systematische Politik der Gleichschaltung und Germanisierung. Diese traf auf ein erhebliches Widerstandspotential in der einheimischen Bevölkerung, die durch Einführung des Deutschen als offizielle Amtssprache im Gebrauch des Lëtzebuergeschen bestärkt wurden. Ende 1940 entstanden erste luxemburgische Widerstandsorganisationen, deren Aktivitäten im weiteren Kriegsverlauf von Sabotage- und Propagandaaktionen bis zur Nachrichtenübermittlung an alliierte Geheimdienste reichten.
Einen Höhepunkt erreichte der Widerstand gegen die deutschen Besatzer unmittelbar nach der Verschmelzung von Luxemburg mit dem Gau Koblenz-Trier zum Gau Moselland am 30. August 1942 und der damit verbundenen Einführung der allgemeinen Wehrpflicht für Tausende Luxemburger. Im Anschluss an die blutige Niederschlagung von Streiks im Spätsommer 1942 wurden rund 4.000 deutschfeindliche Luxemburger nach Deutschland und in die besetzten Ostgebiete zwangsumgesiedelt.
Bis zur Befreiung Luxemburgs am 10. September 1944 durch die Alliierten fielen rund 8.000 Luxemburger, unter ihnen rund 650 in die Vernichtungslager des Ostens deportierte Juden, dem NS-Regime zum Opfer.