Den revolutionären Umbruch vom November 1918 lehnte das Zentrum ab, weil es grundsätzlich jegliche Revolution ablehnte. Aber es bekannte sich zu den Ergebnissen der Revolution und zum republikanischen Verfassungsstaat. Aus Protest gegen die zentralistische Politik unter Matthias Erzberger spalteten sich 1918 die bayerischen Mitglieder ab und gründeten die Bayerische Volkspartei (BVP). Bei der Wahl zur Nationalversammlung 1919 trat das Zentrum unter der Bezeichnung "Christliche Volkspartei" an. Ihr Versuch, dadurch überkonfessionell Fuß fassen zu können, misslang: Wie schon im Kaiserreich, so zeichnete sich das Zentrum auch in der Weimarer Republik als die Partei des politischen Katholizismus aus.
Mit dem konstantesten Stimmenanteil aller Parteien war sie bis zum Ende der Republik immer mit 60 bis 75 Abgeordneten im Reichstag vertreten. Gegenüber dem Kaiserreich war der politische Einfluss des Zentrums jedoch erheblich gewachsen. In der Nationalversammlung bildete das Zentrum mit der SPD und der DDP die Weimarer Koalition. Politische Differenzen zur SPD und DDP hatte das Zentrum vor allem in der Schul- und Kirchenpolitik. Die Partei des politischen Katholizismus war an allen Reichsregierungen bis 1932 beteiligt und stellte mit Konstantin Fehrenbach, Josef Wirth, Wilhelm Marx, Heinrich Brüning sowie - dem später parteilosen - Franz von Papen fünf Politiker als Reichskanzler, deren politische Bandbreite vom linksliberalen Wirth bis zum betont nationalkonservativen Papen reichte. Die weite Spannbreite des Zentrums zwischen seinem rechten und linken Flügel spiegelte sich deutlich in den verschiedensten Koalitionen, die das Zentrum einging.
In der Innenpolitik konzentrierte sich das Zentrum unter Erzberger zunächst auf die Festigung der Weimarer Republik, die Sicherung des Verfassungsstaats und den Ausbau des Sozialstaats. Seit 1924 gewann der rechtsbürgerliche Flügel an Gewicht. Die Partei plädierte nun für eine nationalbetonte, revisionistische Außenpolitik. Unter dem 1928 zum Parteivorsitzenden gewählten Prälaten Ludwig Kaas tendierte das Zentrum auch innenpolitisch zu einer stark konservativen und autoritären Politik. Den Übergang zu den Präsidialkabinetten markierte Brüning, der von 1930 bis 1932 vorwiegend mit Notverordnungen unter Umgehung des Parlaments regierte. Der am 1. Juni 1932 zum Reichskanzler berufene - und zwei Tage später aus dem Zentrum ausgetretene - Franz von Papen war Kanzler eines "Kabinetts der nationalen Konzentration", das sich auf keine parlamentarische Mehrheit mehr stützte. Vor allem Papen beteiligte sich an den taktisch gemeinten Versuchen, die NSDAP in die Regierungsverantwortung einzubeziehen. Am 30. Januar 1933 wurde Papen Vizekanzler unter Adolf Hitler; nur wenig später löste sich das Zentrum am 5. Juli 1933 als letzte der bürgerlichen Parteien selbst auf.
