Nach dem militärischen Zusammenbruch des Deutschen Reichs im Herbst 1918 bemühte sich die SPD, die staatliche Ordnung aufrechtzuerhalten. Um der radikalen Linken zuvorzukommen, rief Philipp Scheidemann am 9. November die Deutsche Republik aus. Der Reichskanzler Prinz Max von Baden übertrug dem Sozialdemokraten Friedrich Ebert sein Amt des Reichskanzlers, und noch am selben Tag bildete die SPD mit der USPD den paritätisch besetzten Rat der Volksbeauftragten als provisorische Reichsregierung. Dieses Gremium setzte dringend anstehende politische und soziale Reformen um und ebnete den Weg für die Wahlen zur verfassunggebenden Nationalversammlung.
Die SPD in der Weimarer Republik
Von Januar bis Juni 1919 bildete die SPD als stärkste Fraktion mit dem Zentrum und der DDP die erste Weimarer Koalitionsregierung. Hauptaufgaben dieser Regierung unter Scheidemann waren die Demobilisierung des Heeres, der Aufbau einer Friedenswirtschaft, die Ausarbeitung einer neuen Reichsverfassung sowie der Abschluss eines Friedensvertrags mit der Entente. Alle Aufgaben stellten die SPD vor das Problem, einen Ausgleich mit ihren bürgerlichen Koalitionspartnern zu finden und gleichzeitig ihrem eigenen Ziel einer sozialistischen Republik gerecht zu werden. Die Politik der Sozialdemokratie wurde auf der Linken von USPD und der KPD als "verbürgerlicht" und auf der Rechten von der DNVP und der DVP als "nationale Selbstaufgabe" heftigst kritisiert.
Nach der Niederlage bei der durch den Lüttwitz-Kapp-Putsch erzwungenen Reichstagswahl vom Juni 1920 zog sich die SPD zunächst aus der Regierungsverantwortung zurück. Die Vereinigung mit dem Teil der USPD, der sich nicht der KPD angeschlossen hatte, ließ ab 1922 die innerparteiliche Flügelkämpfe und Vorbehalte gegen Koalitionen mit bürgerlichen Parteien wieder neu aufleben. Mit der Verbesserung der wirtschaftlichen Lage und der Beruhigung der politischen Verhältnisse konsolidierte sich auch die SPD. Mit Hermann Müller stellte sie 1928 wieder einen Reichskanzler. Die von ihm geführte große Koalition mit den bürgerlichen Parteien brach 1930 nicht zuletzt an den Folgen der Weltwirtschaftskrise auseinander. In den nächsten zwei Jahren tolerierte die SPD die Politik von Reichskanzler Heinrich Brüning (Zentrum), um eine Übernahme der politischen Macht durch die NSDAP zu verhindern. In Preußen, dem mit Abstand größten Bundesstaat des Reichs, stellte die SPD mit Otto Braun den Ministerpräsidenten, der - mit nur kurzen Unterbrechungen - das im Kaiserreich als "Hort von Reaktion und Militarismus" angesehene Land vom März 1920 bis Juli 1932 zum "demokratischen Bollwerk" gegen die extreme Linke und nationalistische Rechte ausbaute.
Die SPD im Exil
Nach der Ernennung von Adolf Hitler zum Reichskanzler wurde die SPD ebenso verfolgt wie die KPD. Zahlreiche Parteiführer wurden verhaftet, andere gingen ins Exil oder in den Untergrund. Trotz aller polizeistaatlichen Unterdrückungsmaßnahmen errangen die Sozialdemokraten bei der Reichstagswahl vom 5. März 1933 noch 18,3 Prozent der Wählerstimmen. Als einzige Partei lehnte die SPD wenig später das Ermächtigungsgesetz im Reichstag mit einer beeindruckenden Rede von Otto Wels ab. Am 22. Juni 1933 wurde die SPD verboten, ihre Organisationen wurden zerschlagen.
Schon im Mai 1933 hatte die Parteileitung ihren Sitz nach Prag verlegt. Von dort aus konnte sie den Widerstand im Deutschen Reich unterstützen. Der sozialdemokratische Widerstand wurde von ungezählten Männern und Frauen sowie von Mitgliedern der Arbeiterjugend getragen. Nach zahlreichen Verhaftungen kam dieser breite Widerstand ab 1936 zum Erliegen. Auf politischen Druck Hitlers gegenüber der Tschechoslowakei musste der SPD-Parteivorstand Prag 1937 verlassen und ging nach Paris. Nach der militärischen Niederlage Frankreichs 1940 flohen die meisten Mitglieder des Exilvorstands nach Großbritannien und in die USA. Im britischen Exil schlossen sich verschiedene sozialistische Gruppen unter Ausschluss der Kommunisten zur "Union deutscher sozialistischer Organisationen in Großbritannien" zusammen. Sie konnten die Verbindung zum sozialistischen Widerstand im Deutschen Reich nur noch in Einzelfällen aufrecht erhalten.
In Deutschland schlossen sich Sozialdemokraten und Gewerkschafter wie Carlo Mierendorff, Wilhelm Leuschner, Hermann Maass (1897-1944), Adolf Reichwein, Theodor Haubach (1903-1945) und Julius Leber den Widerstandsgruppen des Kreisauer Kreises und des 20. Juli 1944 an. Die meisten von ihnen wurden nach dem gescheiterten Attentat vom 20. Juli 1944 von der Geheimen Staatspolizei (Gestapo) aufgespürt und hingerichtet.